FELHASZNÁLÁSI FELTÉTELEK!!! FONTOS!!!
Kezdőlap > Hírek > Az endogén ópiát reaktivitás vizsgálata
Az endogén ópiát reaktivitás vizsgálata fentanyl provokációs próbával

Az endogén ópiát reaktivitás vizsgálata

Az endogén ópiát reaktivitás vizsgálata fentanyl provokációs próbával, major depresszióban és önsértő viselkedésben

Dr. Frecska Ede – Semmelweis Egyetem, Idegtudományi Doktori Iskola Biológiai Pszichiátria Program
Témavezető: Dr. Faludi Gábor Budapest, 2005

Bevezetés

Az endogén ópioid peptideknek (EOP) számos pszichiátriai kórképben tulajdonítottak pszichopatológiai és farmakoterápiás szerepet 1970-es években történt felfedezésük óta. Az alap- és klinikai kutatásokban jelentős erőfeszítéseket tettek az EOP-ek kóroktani vonatkozásainak tisztázására és klinikai felhasználásukra, de a kezdeti sikerek után egyre több ellentmondásos eredmény született. A legtöbb korai vizsgálat a szkizofréniára és az affektív kórképekre irányult. Később más területek, úm. gyerekkori autizmus, önsértő viselkedés, sztereotip mozgászavar, poszt-traumás stresszbetegség és táplálkozási zavarok kerültek az érdeklődés középpontjába. Bár a tanulmány szerzőjének voltak vizsgálatai egyéb irányban is, a jelen doktori értekezés elsődleges témája az endogén ópiát-rendszer lehetséges szerepe major depresszióban, az alvásmegvonás antidepresszív hatásának közvetítésében, és az önsértő viselkedés patomechanizmusában.

Az endogén ópiátok élettani szerepe

Az utóbbi 30 év vizsgálatai – eleinte farmakológiai később genetikai módszerek alkalmazásával – egy olyan összetett rendszert tártak fel, amely jelentős divergenciát mutat az endogén ligandumok tekintetében (számuk több mint egy tucat), ugyanakkor szűken konvergál a célreceptorok számát illetően (mindössze három típus). Jelen disszertációnak nem célja, hogy részletesen tárgyalja az endogén ópiátok fiziológiai és farmakológiai vonatkozásait, inkább a klinikai vizsgálatok megértéséhez szükséges alapismeretekre szorítkozik.
Az EOP-ek prekurzor molekulái három gén, a pre-proopiomelanokortin, pre-proenkefalin és pre-prodinorfin által vannak kódolva. Minden prekurzor molekula egy elaborált poszt-transzlációs mechanizmuson megy keresztül, amelynek az eredménye nagyszámú, biológiailag aktív molekula lesz. A pre-proopiomelanokortin által kódolt fő endogén ópiát a béta- endorfin. A béta-endorfinon kívül a proopiomelanokortin prekurzora még az adrenokortikotropin hormonnak (ACTH), az alfa- melanocytastimuláló hormonnak és a béta-lipotropinnak. A pre-proenkefalin a Met-enkefalinnak több formáját és a Leu- enkefalinnak egy kópiáját kódolja. A pre-prodinorfin számos Leu-enkefalin szekvenciával kezdődő ópioid peptidet kódol, úm. dinorfin A-t, dinorfin B-t és neoendorfint.
Napjainkig három ópiát receptor típust izoláltak és klónoztak: a mű-, delta-, és kappa-receptor családot. Mindhárom ópiát receptor család a G fehérjéhez kapcsolt receptorok nagycsaládjához tartozik. A különböző ópiát receptor típusok között kb. 60 százalékos az aminosav azonosság, és a fajok között kb. 90 százalék egy receptor aminosav szekvenciájának a hasonlósága. Az ópiát receptorok hatása cAMP mediált: agonista hatás csökkenti az adenilcikláz aktivitását. A transzmembrán rész és az intracelluláris hurok vonatkozásában nagyfokú a strukturális azonosság az ópiát receptor családok reprezentánsai között. Az extracelluláris hurok az, amely jelentősen differenciált, és ennek divergenciája magyarázza a ligandumok iránti érzékenységben mutatkozó eltéréseket.
Általában elmondható, az ópiát receptorok szelektivitása egy endogén ligandum irányában nem számottevő. A kappa receptor mutatja a legnagyobb szelektivitást az ópioid ligandumok között, mintegy ezerszeres affinitás különbséggel a legjobban preferált dinorfin A és a legkevésbé preferált Leu-enkefalin között. Ellenben a mű-receptorok érzékenysége a különböző ligandumok vonatkozásában egy nagyságrenden belül mozog.
Az ópiát alkaloidokhoz hasonlóan az EOP-ek is elsősorban analgéziás hatásukról ismertek. Ugyanakkor, jelentős szerepet töltenek be a szervezet stresszre adott válaszában, szedatív hatásokban, eufória és álomszerű állapotok (szofomorikus hatás) indukálásában. Mint neuropeptid típusú ingerületátvivő anyagok, az EOP-ek alapvetők olyan normál funkciókban, mint motoros koordináció, emlékezés és tanulás, gastrointestinális működés, görcs kontrol és neuroendokrin szabályozás. Neuromodulátor szerepükben az EOP-ek főként gátló hatásúak; számos serkentő pályában (kolinerg, monoaminerg, P szubsztancia mediáció) és neurális körökben finomra hangolják az ingerület-átvitelt az ingerküszöbök és a felső szintek beállításával.
Az endogén ópiátok kevésbé ismert fiziológiai funkciója közé tartozik a hőszabályozás, energiafelhasználás, só és vízháztartás kontrollja, ugyanakkor involválva vannak nemcsak az ópiát drogokra, hanem más addiktív szerekre (pl. alkohol) kialakult függőségben is. Minthogy az élettani hatások viselkedéses mintázatokba transzponálódnak, végeredményben az endogén ópiátok kihatással vannak a mindennapi magatartásra, úm. táplálkozás, szexualitás, szociális kötődés, motivált viselkedés és tanulás.

Előzmények és kérdésfelvetések

Az endogén ópiátok affektív kórképekben

Az ópium és származékainak antidepresszív hatása már régóta ismert. Egészen az 1850-es évekig visszamenőleg az ópiumot széles körben alkalmazták erre a célra. Az ún. „laudánum kúra” lényegében nem volt más, mint az ópium cseppek adagjainak lassú feltitrálása, majd fokozatos elvonása egy legalább két hónapos időintervallumban. Az eredeti előírásoknak megfelelően, a fő indikáció agitált depresszió volt. Klinikai szempontból lényeges, hogy a hatást nemcsak palliatívnak hanem kuratívnak is tekintették, mert a laudánum kúra befejezésével a depresszív epizód szanálódott.
Az 1970-es években számos kutató az endogén ópiát-rendszer kóroktani szerepét feltételezte depresszióban és a tünetek csökkenéséről számolt be béta-endorfin intravénás adagolása után. Sajnos ezek a vizsgálatok nem voltak randomizált, placebo-kontrollált vizsgálatok, így az elvárás, a szuggeszció, a kísérleti stressz valamint az alváshiány hatásai nem voltak jól ellenőrizve a vizsgálati helyzetben. Később negatív eredményekről is beszámoltak: béta-endorfin és Met-enkefalin adása után. Szubkrónikus ópiát alkalmazásával is leírtak javulást depresszióban. A hozzászokás veszélye miatt, ezek a vizsgálatok meg sem közelítették a laudánum kúra időtartamát, és a relapszus gyakorlatilag azonnali volt. A klinikai szempontból csalódást okozó helyzet ellenére az ópiát agonistát alkalmazó vizsgálatok támogatták azt a tradicionális elképzelést, hogy a depresszió tünetei enyhülhetnek ópiátok hatására.
Ellenben az ellenkező stratégia ópiát antagonisták alkalmazásával kevésbé volt szupportív. Alig van bizonyíték arra, hogy ópiát antagonisták jelentős hatást gyakorolnának a hangulatra egészséges önkéntesekben vagy depressziós betegekben. Több szerző is kimutatta, hogy bár diszfóriát tapasztalt naloxon injekció hatására, a hatás lényegében inkább irritábilitás és szorongás volt, mint valódi depresszió. A fenti vizsgálatok közepes (10 mg) vagy annál kisebb dózisú parentenális naloxont alkalmaztak de extrém adagok (20 mg fölött) sem engedték meg egyértelmű következtetések levonását.
Liquor vizsgálatok affektív kórképekben szintén inkonzisztens eredményekre vezettek. Kezdetben emelkedett ópioid aktivitást találtak bipoláris betegek liquorában, ám a vizsgált személyek nem voltak gyógyszermentesek, és alaposan kontrollált utánvizsgálatok lényegében nem támasztották alá ezt az eredményt. Ugyanis, amíg a kezdeti vizsgálatok a liquor endogén ópioid aktivitását diagnosztikus csoportok és kontrollok között hasonlították össze, a későbbiekben kiderült, hogy a liquor ópioid szint diagnosztikus szempontból aspecifikus változókkal függ össze, úm. stressz és szorongás. Mindez jó összhangba került azokkal az ópiát antagonista vizsgálatokkal, amelyek szorongásfokozódásról számoltak be ópiát blokád után.
A plazma béta-endorfin immunreaktivitása sem mutatott konzisztens eltérést affektív kórképekben. Néhány megfigyelés mégis megjegyzésre méltó. Dexametazon nem volt képes szupresszálni a plazma béta-endorfin szintjét a vizsgált depressziós betegek 50 százalékában. Emellett thyrotropin-releasing hormon (TRH), luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) és fizosztigmin emelte depressziósok plazma béta-endorfin szintjét a kontrollokéhoz képest. Minthogy a dexametazon szupressziós teszt pozitivitása a hypothalamus-hypophysis-mellékvese (HPA) tengely hiperaktivitását jelzi, amely mögött kortikotropin-releasing hormon (CRH) aktiváció áll, így a leírt béta-endorfin szintemelkedések a CRH-függő, fokozott proopiomelanokortin szintézisre vezethetők vissza.
Az utóbbiak alapján számos vizsgálat sikeresnek bizonyult abban, hogy az endogén ópiát változásokat depresszióban összefüggésbe hozza a HPA tengely funkciójával. Az ópiát és kortizol kölcsönhatások értelmezésében segíthet az a kereszt- tolerancia is, ami kialakulhat ópiátok és glukokortikoidok között.
A depresszió állatkísérletes modelljei elég egyértelműen utalnak az endogén ópiát mechanizmusok részvételére. Elkerülhetetlen fájdalom, erőltetett úsztatás, tanult tehetetlenséghez illetve viselkedéses reménytelenséghez vezetnek, és jellegzetesen mindkettő ópiát-függő analgéziát okoz. Arra is van adat, hogy triciklusos antidepresszívumok és az elektrokonvulzív sokk szinergista hatásúak morfinnal, sőt viselkedéses hatásaik naloxonnal antagonizálhatók.
Bár a depresszió tanult tehetetlenség modelljében az endogén ópiát mechanizmus elég egyértelműnek látszik, naloxon hatása a modell helyzetben tanúsított viselkedésben jelentős mértékben időzítés és paradigma-függő. Mindenesetre, állatkísérletes modellekből csak nagyon óvatos következtetések vonhatók le arra vonatkozólag, hogy az ópiát-rendszer mennyire van involválva depresszióban és az antidepresszív hatásban.
Arra is irányultak próbálkozások – és ez a jelen dolgozat fő vizsgálódási területe – hogy ópiát agonista vagy antagonista adásával teszteljék az endogén ópiát-rendszer érzékenységét neouroendokrin mutatók alapján. Ezekkel az ún. provokációs neuroendokrin próbákkal kimutatták, hogy morfinra vagy metadonra adott prolaktin válaszok csökkentek depresszióban. Ezzel a témával kapcsolatban is voltak negatív vizsgálatok. A doktori munka egyik fő célkitűzése az volt, hogy utánvizsgálatokat végezzen ezen a téren. Ehhez alapvető volt egy mű-receptor szelektív ópiát (fentanyl) provokációs teszt kidolgozása az endogén ópioid érzékenység vizsgálatára fiziológiás hatásokra (napszaki változás, alvásmegvonás), amit követett a vizsgálat kiterjesztése patológiás esetekre (major depresszió, önsértő viselkedés).

Az endogén ópiátok önsértő viselkedésben

A habituális önkárosítás egy bizarr sztereotípia, amelyre jellemző a saját magának okozott fizikai fájdalom és sérülés. Számos formája ismeretes, úm. a fej ütögetése kemény objektumba vagy a saját test ütlegelése, harapása, a bőr sebesre csipkedése. Mindez a nevelőintézetekbe elhelyezett pszichotikus gyerekek 40 százalékában és az értelmi fogyatékosok 14 százalékában mutatható ki. Mindkét csoportban az önsértő viselkedés és a sztereotip mozgászavar (pl. ringatózás) extrém fokig perzisztál, nehezen oltható ki, a viselkedés erőszakos gátlása diszfóriás hatású és még violensebb önkárosításhoz vezet. Ópiát alkaloidák krónikus adása állatkísérletekben mozgás sztereotípiát és önsértő viselkedést eredményez, amely a drog megvonására fokozódik. Ennek alapján már korán feltételezték, hogy az önsértő viselkedés az EOP-ek önindukálta felszabadításának szélsőséges manifesztációja, és arra irányul, hogy a szervezet pótoljon egy abszolút vagy relatív ópioid- hiányt. Az említett koncepció szerint önbántalmazás az endogén ópiátoktól való függést reprezentálja.
A legtöbb vizsgálat az önsértő viselkedés területén ezekhez a gondolatokhoz nyúl vissza. A legmegbízhatóbb adatok, amelyek ópioid diszfunkcióra utalnak, ópiát antagonisták elsősorban naloxon és naltrexon hatásain alapulnak. Még viszonylag alacsony dózisú antagonista is palliativ hatású volt a vizsgált esetek nagy részében. Azonban negatív eredményekről is beszámoltak. Ezeknek a vizsgálatoknak a többsége hiányos protokollon, esettanulmányon alapult, a vizsgált személyek értelmi fogyatékosságban szenvedtek, amelynek oka nem volt tisztázva és homogenizálva a csoportban.
Amennyiben az önsértő betegek endogén ópiát-függőek, akkor elvárható, hogy egy ópiát antagonista megvonáshoz hasonló tüneteket okoz, és fokozza a patológiás viselkedést. Valóban, azok a vizsgálatok, amelyek nagy dózisú antagonistát alkalmaztak az önbántalmazás frekvenciájának és intenzitásának átmeneti növekedéséről számoltak be. A drog utóhatása az volt, hogy önsértés az alapszínt alá csökkent, feltehetően az elvárt ópioid effektus elmaradása és az azt követő viselkedéses kioltódás eredményeképpen. Ezeknek a vizsgálatoknak az volt a tanulsága, hogy az önbántalmazás ópiát antagonista kezelése bifázisos hatású, és a kioltódás biztosítása érdekében prolongált adagolásra és megfigyelésre van szükség.
Számos csoport emelkedett ópioid aktivitásról számolt be önbántalmazó páciensek plazmájában és liquorában a kontrollokhoz képest. Van adat ellenkező eredményről is. Kiemelendők azok a megfigyelések, amelyek szerint súlyos önbántalmazók plazma béta-endorfinja alacsonyabb volt, mint az enyhébb zavarban szenvedőké. Mindez arra hívja fel a figyelmet, hogy az önsértő viselkedés tanulmányozásakor konzisztens eredményekre jó eséllyel akkor számíthatunk, ha különbséget teszünk az önbántalmazás súlyosságában.
Ez a gondolat vezérelt bennünket negyedik vizsgálatunk megtervezésében.

Saját vizsgálatok és fontosabb eredmények

Első vizsgálat: Fentanyl indukálta hormon-válaszok és szubjektív tünetek diurnális változása.

Háttér: Jól ismert tény, hogy az ópiát alkaloidák és ópioid peptidek prolaktin szekréciót stimulálnak. Azonban a thyrotropin (TSH) felszabadulásra kifejtett hatásuk nem olyan egyértelmű. Pentazocin, nalorfin, butorfanol és béta-endorfin nincs hatással a TSH szintekre. Alacsony dózisú morfin adása után többen inszignifikáns TSH növekedést találtak.
Ugyanakkor nagyobb morfin adagok, metadon és dermofin szignifikáns hatásúnak bizonyultak. Az irodalmi adatok bizonytalansága feloldható azzal a feltételezéssel, hogy csak mű-receptor hatás indukál TSH felszabadulást.
Az ópiát-függő analgézián alapuló vizsgálatok diurnális változást figyeltek meg a szenzitivitásban. Rágcsálókban leírták a hypophysis aktivitás ópiát-érzékenységének cirkadián ritmusát. Vizsgálatunkig nem volt ismeretes az, hogy emberben is hasonló napszaki váltakozása lenne a hypophysis ópiát-függő aktivitásának.
Cél: Annak vizsgálata humán személyekben, hogy milyen hatással van a szelektív mű-receptor agonista fentanyl a prolaktin és TSH szintekre a napszak függvényében.
Módszer: Tíz egészséges személy fentanylra (0,1 mg iv.) adott prolaktin és TSH válasza volt vizsgálva szériális vérvétellel 12 órás időkülönbséggel reggel és este, egy-egy órán keresztül a szubjektív tünetek regisztrálásával. Közülük öten fiziológiás sóoldattal (placebóval) volt tesztelve.
Eredmények: Ebben a munkában kimutattuk, hogy intravénás fentanyl szignifikáns prolaktin és TSH felszabadulást okoz normál személyekben, és a hatás napszak-függő. Kivétel nélkül minden személy magasabb hormonális válaszokat adott az esti órákban. A fentanyl kiváltotta szubjektív hatások hasonló diurnalitást mutattak.
Következtetések: Eredményeink azt igazolták, hogy mű-receptor stimuláció TSH felszabadító hatású humán mintában. Ez ellentétes a rágcsálókban mért adatokkal, ahol mű-receptor agonisták gátló hatásúak a TSH szekrécióra. A bevezetésben említett bizonytalanság az irodalmi adatokban részben azzal is értelmezhető, hogy a vizsgálatokat rendszerint a délelőtti órákban végzik, amikor a TSH válaszok amúgy is alacsonyak emberben. Az is megfontolandó az idevágó irodalom értelmezésekor, hogy kísérleti állatok cirkadián ritmusa az embertől eltérő lehet, ezért a fajok között mutatkozó eltérő receptor hatáshoz egy diurnális fáziseltérés is hozzáadódik. Feltételezzük, hogy az ópiát-reaktivitás napszaki ingadozása a HPA tengely inverz ciklusával függ össze, ugyanis az ACTH és a glukokortikoidok csökkentik az ópiát-receptorok érzékenységét, és a mellékvesekéreg irtása patkányban megszűnteti az ópiát szenzitivitás napszaki váltakozását.

Második vizsgálat: Fentanyl indukálta prolaktin válaszok depresszióban.

Háttér: Amint az dolgozatunk elején már összefoglaltuk, számos szerző az ópioid mechanizmusok diszfunkcióját feltételezte depresszióban, és ezt ópiát indukálta prolaktin hatással próbálta tesztelni. Bár a kezdeti vizsgálatok bíztatóak voltak, a későbbiek nem voltak egyértelműek. Major depresszióban nemcsak neuroendokrin funkciók eltéréseit mutatták ki, hanem kronobiológiai változások is ismeretesek. Ugyanakkor a hangulat napszaki változása melankóliában régóta ismeretes, klasszikus megfigyelés.
Cél: Megalapozottnak tűnt a prolaktin provokációs vizsgálatok utánvizsgálata fentanyllal depresszióban a napszak függvényének figyelembe vételével.
Módszer: Tíz egészséges személy és tíz gyógyszermentes depressziós beteg fentanylra (0,1 mg iv.) adott prolaktin válasza volt vizsgálva szériális vérvétellel reggel és este egy órás időintervallumban.
Eredmények: Ebben a vizsgálatunkban a fentanyl minden vizsgálati személyben prolaktin felszabadulást okozott, diagnózistól függetlenül. A depressziós betegek alacsonyabb válaszai nem érték el a szignifikancia küszöböt. Reggeli prolaktin válaszok fentanylra mindkét csoportban szignifikánsan alacsonyabbak voltak az estihez képest. A vizsgálatban részt vett betegek követésekor kiderült, hogy hárman kíséreltek meg öngyilkosságot, és ez a három beteg azon négy vizsgálati személy közé tartozott, akik a legalacsonyabb hormon válaszokat adták.
Következtetések: Felmerülhet az, hogy az esetszám alacsony volt, hiányzott a kellő statisztikai erő a diagnosztikus különbség kimutatásához, ugyanakkor olyan hatásmódosító tényezők, mint menopauzális státusz nem voltak kiegyensúlyozva a csoportokban.
A prolaktin felszabadulás szabályozása több neurotranszmitter kontrollja alatt áll. Dopamin és szerotonin szorosan involvált a prolaktin szekrécióban, ezért csökkent ópiát indukálta prolaktin hatás nem feltétlenül ópioid abnormalitással függ össze, de létezik szerotonin hatásoktól független mechanizmus is a lactrotroph sejtek mű-receptor regulációjához. Szuicid eseteink csökkent prolaktin válasza talán defíciens szerotonerg ingerületátvitellel függhetett össze. Utóbbi a szuicídium megbízhatóan replikált biológiai markere.
Előzetesnek tekinthető vizsgálatunk határozott konklúziót nem engedett meg, de egy többoldalú, szintetikus megközelítés alapján feltételeztük, hogy major depressziós betegeknek létezhet egy szubpopulációja, amely defíciens mind a szerotonin, mind az ópiát aktivitás szempontjából. Ugyanakkor az ópiát szenzitivitás napszaki váltakozása hozzáadódhat a major depresszió fundamentális hangulatzavarához, és a hangulat melankóliára jellemző diurnális ingadozását eredményezheti.

Harmadik vizsgálat: Fentanyl indukálta prolaktin válaszok depresszióban. Az alvásmegvonás hatása.

Háttér: Az alvásmegvonással a tünetek gyors és látványos javulását figyelték meg depresszióban. Már egy alvásmegvonás jelentős javulást eredményez a reggeli órákban a depressziós betegek 70 százalékában. Részleges alvásmegvonás kevésbé megterhelő de ugyanolyan mértékben hatásos. Ellenben az alvásmegvonás terápiás hatása csak átmeneti, illékony, már rövid alvás is annullálja a pozitív változásokat.
Az alvásmegvonás vizsgálatának az alapkutatásban és alkalmazásának a klinikai gyakorlatban egyaránt jelentősége van. Módot nyújt arra, hogy egy súlyos beteget rövid idő elteltével depressziós és javult hangulatban vizsgálhassuk farmakológiai beavatkozás nélkül. Gyakorlatilag pedig hatásos augmentációs stratégia terápiarezisztens depresszióban.
Az alvásmegvonást követő hangulatváltozásban az endogén ópiátok szerepet játszhatnak. Állatkísérletekben tapasztaltak alapján az alvásmegvonáskor adott béta-endorfin megnyújtotta az alvásmegvonás hatását, míg naloxon ellentétes hatású volt. Számos szerző feltételezi, hogy az alvásmegvonás az endogén ópiát-rendszer hiperaktivációját eredményezi. Tudomásunk szerint nem áll rendelkezésünkre humán adat arra vonatkozóan, hogyan alakul az endogén ópiát funkció alvásmegvonás után.
Korábbi vizsgálataink azt igazolták, hogy a mű-receptor agonista fentanyl hatásosan stimulálja a prolaktin szekréciót, és ez a központi ópiát-rendszer funkcionális állapotának indexe lehet. Így ebben a munkában ezt próbáltuk kihasználni alvásmegvonás ópioid hatásának kimutatására.
Cél: Egyik célunk az volt, hogy megismételjük korábbi fentanyl provokációs vizsgálatainkat depresszióban. A másik törekvésünk pedig arra irányult, hogy megállapítsuk milyen hatású az alvásmegvonás a fentanyl indukálta prolaktin szekrécióra ugyanazokban a betegekben.
Módszer: Tíz egészséges személy és 18 gyógyszermentes depressziós beteg fentanylra (0,1 mg iv.) adott prolaktin válasza volt vizsgálva szériális vérvétellel a reggeli órákban részleges alvásmegvonás előtt és után.
Eredmények: Ebben a vizsgálatban kimutattuk, hogy a fentanyl kiváltotta prolaktin válaszok alacsonyabbak voltak a depressziós betegekben, mint normál személyekben. Részleges alvásmegvonás egyszeri alkalmazása a betegek fentanyl indukálta prolaktin válaszait az egészségesekéhez hasonló szintekre emelte.
Következtetések: Bár korábban említettük, hogy nincs konszenzus arra vonatkozóan, hogy hogyan alakulnak az ópiát agonisták által kiváltott prolaktin válaszok depresszióban. Előző vizsgálatunk kapcsán feltételeztük, hogy az esetszám növelése javíthatja a statisztikai erőt. Valóban, nagyobb populációra kiterjesztve a tesztet már szignifikáns különbséget találtunk a diagnosztikus csoportok között. A depressziós betegeknél tapasztalt csökkent – még mindig vitatható – ópiát szenzitivitásnál sokkal érdekesebb az alvásmegvonás normalizáló hatása, amely egyelőre egyedülálló adat az irodalomban. Az utóbbi alátámasztja azon szerzők feltételezéseit, akik szerint alvásmegvonás folyamán elmarad az éjszakai endogén ópiát tónus csökkenése.
Korábban már utaltunk arra, hogy mennyire komplex a prolaktin szekréció szabályozása, és így kérdéses az, hogy eltéréseiben az ópiát mechanizmusok milyen súllyal vesznek részt. Minthogy limitált vizsgálatunk nem irányult más neurotranszmitterek, elsősorban szerotonin kizárására, ezért a probléma megoldásához csak közvetett módszerrel, irodalmi adatokkal közelíthettünk. Irodalmi áttekintésünk azt mutatta, hogy a szerotonin mechanizmusoknak nem annyira az alvásmegvonás utáni kedvező klinikai hatás beálltában, hanem inkább annak prolongációjában van szerepe. Állatkísérletekből úgy tűnik, hogy alvásmegvonást követő viselkedés szindróma egy dopamin/ópioid aktiváció eredménye, és ez konzisztens az antidepresszív hatás pszichostimuláns elméletével. Érvelésünkhöz felsorakoztattuk az antidepresszívumok monoaminerg hatásmechanizmusával és az alvásmegvonás prolaktin szekrécióra gyakorolt hatásaival kapcsolatos irodalmi hivatkozásokat.
Saját adataink és irodalmi tapasztalatok alapján feltételezzük, hogy az alvásmegvonás akut hatásai ópioid/dopamin- függő mechanizmuson alapulnak és szerotonerg mediáció inkább a hatás fenntartásában játszik szerepet.

Negyedik vizsgálat: Ópiát szenzitivitás teszt fentanyllal sztereotip mozgászavarban és trichotillomániában

Háttér: Az önsértő viselkedés patomechanizmusának megértése segíthet e meglehetősen súlyos klinikai kórkép gyógyításában. A monoaminerg mechanizmusokra alapozott elméletek mellett az endogén ópiát-rendszer deficitjének feltételezése is eredményes modellnek bizonyult. Az önsértő viselkedés ópiát modelljének vonzó aspektusa az, hogy az önbántalmazók alig jeleznek fájdalmat, sőt hangulatjavulásról számolnak be az önsértés következményeként. Amint azt korábban áttekintettük számos vizsgálat irányult az elmélet ellenőrzésére ópiát antagonisták terápiás célú alkalmazásával. Többségük szupportív eredménnyel zárult, bár negatív példák is felhozhatók.
A legnagyobb probléma a téma irodalmában az, hogy a vizsgálati személyek egy vizsgálaton belül is különböző módon bántalmazták magukat, és általában a beteg populáció más szempontból sem volt homogén. Komorbid állapot és különböző etiológiai háttér megnehezíti az eredmények értékelését. Az önbántalmazás súlyossága különösen lényeges faktor az endogén ópiát modell kóroktani relevanciájának értelmezésében. Minthogy az önbántalmazás elsősorban tünet és nem diagnózis, vizsgálatában alapvető a jól szelektált betegválasztás.
Cél: Ebben a vizsgálatban az önbántalmazás két specifikus formáját, a bőrcsipkedést és a hajtépkedést tettük vizsgálatunk tárgyává, olyan betegekben, akik két eltérő betegség kategóriába (sztereotip mozgászavar és trichotillománia) voltak sorolhatók, és nem volt más klinikailag szignifikáns pszichopatológiájuk. Az endogén ópiát-rendszer érzékenységét fentanyl provokációs próbával teszteltük prolaktin válaszok mértéke alapján. A hajtépkedés nem olyan súlyos önbántalmazás mint a bőrcsipkedés, és a DSM-IV külön diagnosztikai kategória alá sorolja a kettőt.
Módszer: Tíz egészséges, tíz bőrcsipkedő és 12 trichotillomániás személy fentanylra (0,05 mg/70kg iv.) adott prolaktin válasza volt vizsgálva szériális vérvétellel a reggeli órákban.
Eredmények: Ebben a vizsgálatunkban is markáns prolaktin szintemelkedést kaptunk fentanyl intravénás adása után. A sztereotip mozgászavarban szenvedő betegeink – akik önbántalmazása bőrcsipkedés volt – szignifikánsan nagyobb ópiát- érzékenységet mutattak.
Következtetések: A bőrcsipkedés több szövet-sérülést involvál, így vizsgálatunk összhangban van azokkal a közleményekkel, amelyek endogén ópiát mechanizmust elsősorban súlyos önbántalmazásban feltételeznek. Eredményeink arra utalnak, hogy ebben az állapotban az ópiát receptorok szenzitivitása nagyobb fokú.
Negyedik vizsgálatunkban a korábbiakhoz képest fele akkora fentanyl adagokat használtunk. Ez bevált, hiszen a célpopulációban most nem csökkent, hanem emelkedett válaszokat kaptunk. Olyan vizsgálatok, amelyek munkahipotézisként csökkent ópiát receptor érzékenységet feltételeznek, értelemszerűen jobb eredményekre számíthatnak nagyobb dózisok alkalmazásával.

Főbb megállapítások

Az értekezés szerzője az elsők között tanulmányozta a fentanyl hatásának napszaki változását egészséges személyekben és depressziós betegekben, alvásmegvonást követően, és önbántalmazásban a bántalmazás mértékének függvényében. A vizsgált csoportokban és kísérleti körülmények között a következő különbségeket találta:

  1. Mind egészséges, mind depressziós személyek ópiát-érzékenysége este fokozottabb. Ez a megfigyelés konzisztens más szerzők adataival és a melancholiára jellemző hangulatváltozással.
  2. Depressziósok csökkent prolaktin-választ adtak fentanylra. Ez az adat hiányos ópiát-funkcióra utal depresszióban, de az irodalomban nem következetesen replikált.
  3. Depressziósok fentanylra adott prolaktin-válasza normalizálódott részleges alvásmegvonás után. Feltehetőleg, az alvásmegvonás megakadályozza az endogén ópiát-tónus éjszakai csökkenését.
  4. Önbántalmazó személyek körében, a súlyosabban önsértő bőrcsipkedők mutattak fokozott ópiát-érzékenységet a hajtépkedőkkel szemben. Ennek az eredménynek klinikai vonatkozása a súlyos önbántalmazás ópiát antagonista kezelésében rejlik.

Általánosságban elmondható, hogy közel három évtized intenzív kutatása nem vezetett átfogó eredményre az EOP-ek pszichopatológiai szerepének tisztázásában. A nagy pszichiátriai kórképek esetében a kezdeti optimizmus elhalványult. Csak részeredmények vannak, és a következők állták ki az idők próbáját:

  1. a HPA tengely fokozott aktivitása depresszióban kihat az endogén ópiát-rendszerre;
  2. súlyos önbántalmazás ópiát antagonistával kezelhető. Röviden bemutatott vizsgálataink eredményei mindezekhez csak közvetve kapcsolhatók.

A biológiai pszichiátriai kutatásokban megfigyelhető, hogy egy receptor család szubtipizálása utat nyit a szelektív farmakológiai beavatkozásokhoz, ennek következtében bővül a klinikai vizsgálatok eszköztára. Az ópiátok vonatkozásában még nem történt meg a nagy áttörés, lehetséges még reneszánszuk a pszichiátriában. Akár bekövetkezik ez, akár nem, a lényeg nem változik: monolitikus, egy neurotranszmitter rendszer deficitjén alapuló modellek rövid életűek, csak a szisztematikus, több ingerületátvivő mechanizmus interakcióját is figyelembe vevő elméleteknek van jövője a biológiai pszichiátriában.

Köszönetnyilvánítás:

A szerző hálás köszönetét fejezi ki közvetlen és közvetett munkatársainak: Nagy Máriának, Szász Ilonának, Dr. Arató Mihálynak, Dr. Bánki M. Csabának, Dr. Bagdy Györgynek, Dr. Perényi Andrásnak és Prof. Kulcsár Zsuzsannának.

Az értekezés alapjául szolgáló közlemények jegyzéke

  • Frecska E, Arato M, Banki CM, Bagdy G, Perenyi A, Mohari K, Fekete MI. Diurnal variation in fentanyl-induced hormone responses and side effects. Neuropsychopharmacology. 1988;1:235-8. (If.:1.250)
  • Frecska E, Arato M, Banki CM, Mohari K, Perenyi A, Bagdy G, Fekete MIK, 1989 Prolactin response to fentanyl in depression. Biol Psychiatry. 1989;25:692-6. (If.:2.195)
  • Frecska E, Arato M. Opiate sensitivity test in patients with stereotypic movement disorder and trichotillomania. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002;26:909-12. (If.:1.433)
  • Frecska E, Perenyi A, Arato M. Blunted prolactin response to fentanyl in depression. Normalizing effect of partial sleep deprivation. Psychiatry Res. 2003;118:155-64. (If.:1.808)

Az értekezés témaköréhez kapcsolódó saját közlemények jegyzéke

  • Frecska E. Abnormal dexamethasone suppression test: Result of tolerance to opioids? Letter to the Editor. Am J Psychiatry. 1986;143:119-20.
  • Kulcsar Z, Frecska E, Varga I. Endogenous opioid functions and personality. European Journal of Personality. 1987;1:45-58.
  • Frecska E, Davis K. The opioid model in psychiatric research. In: Neuropeptides in Psychiatry, Progress in Psychiatry Series. Ed: Nemeroff CB, Spiegel D. American Psychiatric Association Press Inc., Washington, DC, 1991 pp. 169-91.
  • Frecska E, Csokli Z, Nagy A, Kulcsar Z. Neurophenomenological analysis of the therapeutic relationship in ritual healing. Neuropsychopharmacol Hung. 2004;6:133-43.

Ezt olvastad már?

Móró Levente: Hallucinációs módosult tudatállapotok

Móró Levente: Hallucinációs módosult tudatállapotok

Móró Levente a tudatkutatás témájában írt friss doktori disszertációjának magyar nyelvű előadása, melynek címe: Hallucinációs módosult tudatállapotok